阿片类药物在疼痛治疗中的作用与危机

阿片类药物在疼痛治疗中的双刃剑效应:疗效与危机并存

 

阿片类药物凭借其卓越的镇痛效果,在现代医学疼痛管理体系中占据着不可替代的地位。这类药物在急性创伤性疼痛、癌症相关疼痛以及姑息治疗等临床情境中发挥着关键作用。然而,其临床应用却面临着严峻的挑战:显著的成瘾倾向、多样的不良反应以及日益严重的滥用问题,已在全球范围内演变为重大的公共卫生危机。最新研究更揭示,长期使用阿片类药物可能通过抑制免疫系统功能,干扰机体自然的修复机制,进一步加剧患者的健康风险。

 

慢性疼痛作为一种持续超过三个月的持续性疼痛综合征,其临床影响远超单纯的疼痛感受。这类患者常伴随认知功能损害、睡眠障碍、运动能力受限以及工作缺勤等系列问题,严重影响生活质量。令人担忧的是,临床实践中对阿片类药物的过度依赖非但未能有效控制慢性疼痛症状,反而成为进一步加剧全球医疗体系危机的重要因素。

应对阿片类药物危机需要构建一个系统化、多维度的解决方案。首要任务是着力研发具有创新性的非阿片类镇痛药物,以保障疼痛治疗效果的同时,显著降低传统阿片类药物带来的依赖性和滥用风险。

疼痛治疗的临床困境与多维复杂性

疼痛的多维本质:

 

数百万年来,作为生物体在漫长进化过程中形成的精密防御机制,疼痛整合了外周与中枢神经系统的多重生物学过程,构成了一套复杂的自适应保护和修复系统。这种生理特性决定了疼痛病理状态的本质多维性,其发生与发展涉及不同机制的动态交互,呈现出多层面、多系统的复杂调控网络。

 

特别是慢性疼痛,尤为突出地体现了这一复杂。它并非急性疼痛的简单延续,而是生物学、心理学及社会学因素交织作用的结果,形成了一种自我强化的恶性循环。在这一过程中,神经可塑性改变、炎症介质释放、心理应激反应及社会环境因素相互作用,共同塑造了其独特的临床表型。患者不仅表现为典型的感觉异常(如触诱发痛、痛觉过敏),还常伴随显著的神经病理性特征,并进一步影响情绪调节与认知功能,最终形成难以逆转的病理状态。

 

当前临床实践面临的关键挑战:

 

多模态联合疗法因其显著的协同治疗效果,已被国际权威指南推荐为多种疾病治疗领域的金标准,尤其在疼痛管理领域表现突出。为应对复杂多样的疼痛病理机制,临床医师通常采用多靶点干预策略,联合使用不同作用机制的镇痛药物。然而,这种多药联用方案往往涉及多重处方开具,由此引发了一系列亟待解决的问题,包括但不限于:用药安全性风险、协同疗效的确定性、剂量方案的精准性以及治疗经济负担等问题。在此背景下,开发科学合理的固定剂量复方制剂被视为具有重要临床价值的解决方案。

 

但需要特别关注的是,复方制剂中各活性药物成分因其固有的分子特性差异,可能导致胃肠道吸收动力学参数存在显著异质性。这种药代动力学非同步性可能阻碍多靶点药物协同作用的充分发挥,影响复方制剂设计的双通路靶向治疗优势的实现。这些生物药剂学挑战不仅为开发高效多模态镇痛方案设置了技术壁垒,更要求研发者在强效镇痛与良好安全性之间寻求精准的治疗窗平衡。

未被满足的需求

专业医生为了治疗机制复杂的疾病,经常开出多种不同作用方式的药物。多模式药物治疗方式,往往具有更好的疗效,且在许多治疗领域(包括疼痛)已成为标准疗法。然而,这种治疗方式需要开立多种处方组合药物,不但增加患者医疗费用,更需要通过试误过程来找寻找药物比例的最佳疗效与耐受性,对于医生和患者而言,是艰难且辛苦的过程。

 

昌郁医药独家专利的偶联技术,专门针对现有的、新发现的、特定药物的已知特点,进行修饰和改造,克服了多种药物组合的困难,为患者提供更好、更安全和更有效的药物治疗。

 

急性疼痛和慢性疼痛是昌郁医药目前临床研究的重点,这类疾病在美国和全球世界各地都很普遍。急性疼痛(疼痛时间持续数日至数周)通常因医疗过程或受伤所引起,经常需要镇痛药物介入缓解。慢性疼痛则是指超过3个月的日常疼痛,此类疼痛可能导致记忆力、认知和注意力的受损、睡眠障碍、身体机能下降和无法上班。不论原因是什么,为了治疗疼痛而广泛使用鸦片类药物,已导致美国产生公共卫生危机。

 

昌郁医药所开发的新药XG005,是一种透过独家专利偶联技术所研制的非鸦片类口服和外用制剂,在多数疼痛情况下,即使无法完全排除采用鸦片类药物,但也有机会大大减少鸦片类药物使用的剂量和必要性。

技术

新化学物质

(新专利保护)

昌郁医药的专利化学偶联技术,将具有互补机转的药物成分链结为单一化合物。有别于同时服用两种药物或是固定剂量的药物组合,这项技术可微调链结物分解速率,藉此调节个别药物的溶解、吸收、代谢及药物动力学特性,并创造具有独特治疗特性的单一、多模式、可专利化的分子化合物。针对XG005 (一项专利的双效前药偶联物)所进行的动物试验结果显示,双效前药偶联物相较于同时使用两种母药,其镇痛效果及安全性更高。

價值

A药与B药的同步药物代谢动力学(PK)曲线

减少胃肠道(GI)和中枢神经系统的副作用(头痛、头晕、嗜睡、精神混乱等)

扩大母药的适应症

项目进度

候选产品

药物发现

临床前研究

Ⅰ期临床

Ⅱ期临床

Ⅲ期临床

权利

急性疼痛

XG005

口服片剂

XG005为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物,已于2023年8月依循FDA监管途径在美国进入第二/三期临床试验;此药物在临床前研究中展现较优越的镇痛效果及安全性,且于第一期临床试验的结果显示,与母体药物相比,XG005具有更佳的药物动力学特性。

全球

慢性疼痛

XG005

口服片剂

XG005为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物,已经于2022年11月依循中国注册分类1类创新药途径进入第二期临床试验;此药物在临床前研究中展现较优越的阵痛效果及安全性,且于第一期临床试验的结果显示,与母体药物相比,XG005具有更佳的药物动力学特性。

全球

慢性疼痛

XG004

外用凝胶

XG004为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物(XG005之立体异构体),具有高效的皮肤穿透性,在临床前动物试验结果显示,XG004相较于其口服母体药物有更优越的镇痛效果;一项在膝骨关节炎患者中执行的第一/二期临床试验已在澳洲完成,此试验证明XG004具有安全性和良好的耐受性。

全球

慢性头痛、癌性骨痛

XG2002
新型靶点

TRPM8离子通道阻断剂 – 已完成支持IND申报相关之临床前研究。

全球

(除日本外)

头痛

XG043

口服片剂

XG043为同时具有钙离子通道亚基α2δ调节物及GABAb拮抗物功能的双效前药偶联物,现于药物开发优化阶段。

全球

骨质疏松、骨癌疼痛 

XG044

 

申请专利中

全球

慢性偏头痛

XG045

 

申请专利中

全球

老年抑郁症

XG046

 

申请专利中

全球

项目进度

急性疼痛

XG005

口服片剂

III期临床

XG005为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物,已于2023年8月依循FDA监管途径在美国进入第二/三期临床试验;此药物在临床前研究中展现较优越的镇痛效果及安全性,且于第一期临床试验的结果显示,与母体药物相比,XG005具有更佳的药物动力学特性。

全球

慢性疼痛

XG005

口服片剂

II期临床

 

XG005为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物,已经于2022年11月依循中国注册分类1类创新药途径进入第二期临床试验;此药物在临床前研究中展现较优越的阵痛效果及安全性,且于第一期临床试验的结果显示,与母体药物相比,XG005具有更佳的药物动力学特性。

全球

慢性疼痛

XG004

外用凝胶

I期/II期临床试验

 

XG004为同时具有非甾体抗炎药及加巴喷丁类药物功效的双效前药偶联物(XG005之立体异构体),具有高效的皮肤穿透性,在临床前动物试验结果显示,XG004相较于其口服母体药物有更优越的镇痛效果;一项在膝骨关节炎患者中执行的第一/二期临床试验已在澳洲完成,此试验证明XG004具有安全性和良好的耐受性。

全球

慢性头痛、癌性骨痛

XG2002

新型靶点

临床前试验完成

 

TRPM8离子通道阻断剂 – 已完成支持IND申报相关之临床前研究。

全球(除日本外)

头痛

XG043

口服片剂

药物发现

 

XG043为同时具有钙离子通道亚基α2δ调节物及GABAb拮抗物功能的双效前药偶联物,现于药物开发优化阶段。

全球

骨质疏松、骨癌疼痛 

XG044

 

药物发现

 

申请专利中

 

全球

慢性偏头痛

XG045

 

药物发现

 

申请专利中

全球

老年抑郁症

XG046

 

药物发现

 

申请专利中

全球